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“阿尔兹海默病”标志物——正在崛起的热点项目
发表者:北京威斯尼斯人官方网站登录welcome      发表时间:2022-10-19

研究背景

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是一种隐匿、缓慢的神经退行性疾病,是老年失智症中最为常见的一种,据估计约占总失智病例的60%—80%[1]。短期记忆障碍是AD最常见的早期症状,其标志性的病理特征是大脑神经元外部淀粉样斑块沉积和神经元内部tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。随病程的发展,患者逐渐丧失沟通能力、判断力、方向感和生活的自理能力,最终失去语言功能、活动能力和吞咽能力[1]


截至2015年,全世界共4600万人患有AD。预计到2050年,全球患病人数将增加到1.3亿,总医疗成本超1万亿美元,意味着仅AD医疗护理费用就可构筑世界第18大经济体[2]。目前,我国现存AD患者已超过1000万,并将保持较快增长。而预计到2030年,我国AD患者人数将达到约1600万。我国已成为受AD影响程度最大的国家。因此,深入研究AD病因和病理机制,加速开发有效的AD预防和诊疗方案,已成为我国乃至全世界神经科医生和生物医药企业的一项重要任务


图 1. 阿尔茨海默病的全球影响[2]


AD的发病具隐匿性,在确诊之前通常已经经历了15-20年,甚至是更长时间的发展,这一阶段被称为AD的“前临床期”[3]。随着病程不断发展,患者发生“轻度认知障碍期” (Mild Cognitive Impairment, MCI) ,此时患者出现症状并进行性加重,逐步发展到“轻度痴呆期”、“中度痴呆期”和“重度痴呆期” [4-7]。由于早期症状缺乏特异性,临床上对AD患者很难做到早发现、早治疗。AD最终会是致命的,多数患者确诊后的预期寿命仅有4-8年


图 2. 阿尔茨海默病的病程[1]


近年来,关于AD的研究日益深入,尤其是脑脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF) 标志物和影像学检查手段的进展,有效地提高了AD诊断的准确性。国家卫健委办公厅发布了《阿尔茨海默病的诊疗规范 (2020年版) 》:建议对于疑似病患进行一系列临床评估,包含生物标志物的检查:脑脊液中β淀粉样蛋白42 (Beta-Amyloid (1-42) , Aβ42) 水平下降,总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白 (phospho-Tau,p-Tau) 水平升高


《阿尔茨海默病的诊疗规范 (2020年版) 》


标志物分析

AD生物标志物水平的改变常发生于前临床期。除影像学检查外,CSF生化分析也是AD筛查的常用手段[1]。相当多AD患者CSF检查可发现可溶性β-淀粉样蛋白 (β-Amyloid, Aβ),特别是Aβ42的含量下降,而总Tau和p-Tau含量上升。CSF神经丝轻链蛋白 (Neurofilament Light-chain, NF-L) 是一种新兴的生物标志物。NF-L在生理条件下分布于神经细胞内部。因此,释放到CSF中NF-L的异常增加被认为可以用来指示所造成神经细胞变性[8,9]的原因。

由于血脑屏障的存在,大脑中的生物标志物很难高效地进入外周血液循环,因此CSF样本相比于血清样本能为AD临床诊断提供更多有价值的信息[10]。CSF中Aβ42含量下降是最早出现的改变,通常在患者出现显著的认知障碍前若干年即可检出,而且具有很高的诊断灵敏度,因此在AD的早期筛查方面具有很大价值[11]。针对于AD标志物的诊断试剂盒产品,已有多家企业拿到医疗注册证,成为竞相开发的热点项目。


博奥森AD标志物原料介绍

鉴于阿尔茨海病 (AD) 标志物一般大部分的位点识别难,且不容易获得临床样本和标准品,因此AD标志物IVD原料的开发相对于常规IVD原料开发显得更加的困难。二十年来,威斯尼斯人官方网站登录welcome(Bioss)从未放弃对AD标志物原料的研发,步步优化、不断升级,现已推出成熟IVD配对抗体产品。


博奥森Aβ系列IVD抗体



与Aβ42的下降相比,CSF中总Tau和p-Tau显著上升发生在疾病进程中较晚的时间点,与临床可检出的痴呆症状出现的时间非常接近[11]。因此,Tau蛋白相关的生物标志物很难在AD早期筛查中发挥关键作用。检测CSF中Tau的意义在于弥补单检Aβ特异性差的问题。有许多Tau磷酸化位点有希望成为CSF的AD生物标志物,研究较多的是苏氨酸181磷酸化的tau (p-Tau181)。同时检测CSF中Aβ42、总Tau和p-Tau181联合判读诊断法经多年优化后,敏感度和特异性均稳定达到80%的阈值[12]


博奥森Tau系列IVD抗体



NF-L是神经元完整性的另一个重要标志物,它反映了脑白质中轴突的损伤情况。因此,NF-L被认为是包括AD在内,多种神经退行性疾病的重要标志物[13-15]。由于NF-L水平与神经细胞的损伤情况高度相关,CSF中NF-L含量与经典指标联合应用可进一步提高诊断特异性和敏感度,并为AD病理发展阶的划分提供更多依据[16]此外,NF-L是目前唯一一个被证明能直接从脑脊液转移到血浆的标志物[17]。因此,抽取CSF之前检测患者的血清NF-L水平,很可能成为减少患者痛苦、提高医疗资源使用效率的更好方法。


博奥森NF-L系列IVD抗体


参考文献:

[1] Alzheimer’s Association. 2020 Alzheimer’s disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2020,16(3):391-460.

[2] Alzheimer’s Association. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2015,11(3):332-384.

[3] Justin M. Long & David M. Holtzman. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies [J]. Cell, 2019, 179(10):1-28.

[4] Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s dis ease [J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):280-92.

[5] Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox N, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease [J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):270-9.

[6] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s dis ease [J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):263-9. 77Flavanone accelerates Aβ aggregation and relieves cognitive impairment in AD model mice

[7] Jack CR, Albert MS, Knopman DS, Khann Mc, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease [J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):257-62

[8] Bridel C., van Wieringen W.N., Zetterberg H., et al. Diagnostic Value of Cerebrospinal Fluid Neurofilament Light Protein in Neurology: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. JAMA Neurol,2019;17(7).

[9] Mielke M.M., Syrjanen J.A., Blennow, K., Zetterberg H., Vemuri P., et al. Plasma and CSF neurofilament light: Relation to longitudinal neuroimaging and cognitive measures [J]. Neurology, 2019;93:252-260.

[10] Bjerke M, Engelborghs S. Cerebrospinal Fluid Biomarkers for Early and Differential Alzheimer's Disease Diagnosis [J]. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1199-1209.

[11] Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H., et al. Cerebrospinal fluid levels of betaamyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia [J]. Arch Gen Psychiatry 69, 2012;98-106.

[12] Engel. S., De Vreese K., et al. Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsy-confirmed dementia [J]. Neurobiol Aging 29, 2008;1143-1159.

[13] Wallin A, Ohrfelt A, Bjerke M.Characteristic clinical presentation and CSF biomarker pattern in CSVD [J]. J Neurol Sci 322, 2012;192-196.

[14] Rosenberg GA, Bjerke M, Wallin A. Multimodal markers of inflammation in the subcortical ischemic vascular disease type of vascular cognitive impairment. Stroke45, 2014;1531-1538.

[15] Wallin A, Kapaki E, Boban M, Engelborghs S., et al. Biochemical markers in vascular cognitive impairment associated with subcortical small vessel disease -A consensus report [J]. BMC Neurol 17, 2017;102.

[16] Somers C, Goossens J., et al. Selecting Abeta isoforms for an Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid biomarker panel [J]. Biomark Med 11, 2014;169-178.

[17] Zetterberg H, Skillback T, Mattsson N., et al. Association of cerebrospinal fluid neurofilament light concentration with Alzheimer disease progression [J]. JAMA Neurol 73, 2016;60-67.


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